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编者按：2019年11月15日，百济神州公司的BTK抑制剂泽布替尼（zanubrutinib）正式获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准。如今泽布替尼成为中国制药史上首个完全由中国企业自主研发、在FDA获批的抗癌新药。这意味着中国拥有核心专利的新药开始走出去。
2019年11月15日，百济神州公司的BTK抑制剂泽布替尼（zanubrutinib）正式获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准。这标志着泽布替尼成为中国制药史上首个完全由中国企业自主研发、在FDA获批的抗癌新药。泽布替尼获得成功的消息很快进入微博热搜前10名，短短时间内就获得了1.4亿的阅读量、1.6万的讨论，引发全社会的关注。
“过去，在抗肿瘤药领域的新药，我国大概90%都是依赖进口。对于拥有专利的进口新药，因为国外手持专利而掌握了定价权，所以进口药的价格一般都非常高。”百济神州公司总裁吴晓滨表示，如今百济神州的BTK抑制剂泽布替尼在FDA获批，成为第一个我国企业自主研发并在FDA获批的抗癌新药。这意味着中国自己拥有核心专利的新药开始走出去。
投入百亿元研发新药
上市企业百济神州公司多年来专注于用于癌症治疗的创新型分子靶向和免疫肿瘤药物的开发和商业化，最近三年累计投入近百亿元进行新药研发，并积极进行专利布局。
据国际权威医学杂志《柳叶刀》2018调查数据显示，2012年淋巴系统恶性肿瘤全球发病约为45万人。在目前已知的淋巴瘤70多个亚型中，套细胞淋巴瘤（MCL）侵袭性较强，中位生存期仅为三至四年。淋巴瘤是一组起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤的统称，是全球范围内发病率增速最快的恶性肿瘤之一。多数患者在确诊时已处于疾病晚期，面临着治疗手段有限、预后不良的困境。
基于此，2012年6月，百济神州的研究团队正式对BTK开发项目立项，经过一系列筛选与测试，最终在500多个化合物中，选定了最终候选分子，为其编号BGB-3111，意为百济神州成立后做出的第3111个化合物。泽布替尼的主要发明人之一、百济神州化学研发负责人王志伟博士介绍，立项之初，他们的目标就是要做一个选择性高、对靶点抑制非常专一的化合物。“我们通过优化分子结构，希望将BTK靶点的特异性结合率达到最大化，并最大程度减少脱靶现象，以降低不良反应的发生率。同时，通过工艺上的一系列改进，力求让药物在体内更好地被吸收。”王志伟表示。
功夫不负有心人，经过多年的潜心研发，百济神州的研发人员研发出一款新型强效BTK小分子抑制剂——泽布替尼。据了解，在针对多种B细胞恶性肿瘤的一系列临床试验中，泽布替尼显示了良好的疗效及安全性，具备成为全球同类最佳（best-in-class）药物的潜力。“其中，在针对套细胞淋巴瘤患者的临床试验中，84%接受泽布替尼治疗的患者达到了总体缓解。”百济神州品牌部负责人吕磊向中国知识产权报记者介绍。
2019年11月15日，百济神州宣布，其自主研发的BTK抑制剂泽布替尼（英文商品名：BRUKINSA?）通过FDA加速批准，获批的适应症是成人套细胞淋巴瘤（既往接受过至少一项疗法）。国家知识产权局专利局专利审查协作江苏中心审查员房长进告诉中国知识产权报记者，美国食品药品监督管理局（FDA）的新药审批流程是目前世界上公认最严格和最先进的程序，此前并没有中国原创新药获得过FDA批准。因此，泽布替尼的成功获批具有里程碑式的意义。
专利保护扬帆起航
目前已上市的BTK抑制剂，除了百济神州的泽布替尼外，还有依鲁替尼和阿卡替尼。依鲁替尼于2017年8月在中国获批上市，阿卡替尼还未在国内上市。据了解，国内企业已有一些依鲁替尼人体生物等效性方面的研究，比如杭州中美华东制药有限公司，但由于这些药物仍然在专利保护期限内，因此国内还没有相关仿制药。
房长进介绍，原创新药和仿制药最大的区别在于是否具有核心专利保护，原创新药在保护期限内，其他人未经专利权人许可，不得仿制，但是专利一旦到期，其他企业则有机会进行仿制药申报。不过，新药研发困难重重，从化合物合成、筛选到临床研究等都面临风险和挑战。
那么，泽布替尼的核心专利布局如何？房长进经过专利检索后发现，泽布替尼的核心专利是其化合物，即“作为蛋白质激酶抑制剂的稠合杂环化合物”（专利号：ZL201480003692）。其同族专利申请也已经在美国、欧洲、日本、韩国等多个国家或地区获得授权。从已公开的专利申请来看，百济神州还提交了有关晶体、用途发明的专利申请。
房长进解释说，泽布替尼由于研发时间较晚，很多专利申请处于尚未公开状态，但已公开的包括化合物、晶体、用途发明等多种类型的发明专利申请，相信随着泽布替尼研究的继续深入以及更多专利申请的陆续公开，泽布替尼的专利保护也将更加完善。
业内人士表示，专利不仅体现企业的创新能力，还彰显其在市场中的竞争地位。对创新药进行专利布局历来受到相关企业的重视。在专利布局方面，以2013年11月上市的依鲁替尼为例，仅美国FDA橙皮书就收录了32件专利，研发公司对依鲁替尼核心产品进行了重点布局，提交了多件关于通式、具体化合物及其制剂、治疗方法等的专利申请；在此基础上，从晶型变化、制备方法、扩展适应症等多个维度进行广撒网式外围专利布局，以实现对产品多角度的专利保护。
值得一提的是，“目前，国内也有多家企业申报了BTK抑制剂新药，包括恒瑞医药、人福医药、浙江导明医药、艾森生物等多家药企，均申请了BTK靶向新药的临床试验，相信随着更多本土企业持续的研发投入，也会给BTK抑制剂发展和国内患者带来更多希望。”不过，房长进提醒相关企业，在研发投入前，应该做好充分的专利风险评估，比如是否侵犯他人专利权，自身研发成果的可专利性，以及获得专利权后的专利稳定性等，这些都是需要提前考虑的因素。
加速落地未来可期
业内人士表示，目前已经有治疗成年套细胞淋巴瘤（MCL）药物上市，如强生联合艾伯维公司开发的依鲁替尼以及阿斯利康公司的阿卡替尼，因此泽布替尼能够脱颖而出本身就说明了其疗效的优越性。
事实上，泽布替尼从研发到获批实属不易。百济神州高级副总裁汪来介绍，泽布替尼研发过程经历较为漫长，2012年百济神州对泽布替尼开始立项，大约半年后即在2013年1月合成了BGB-3111化合物。从合成化合物到临床试验也花了很长时间：泽布替尼于2014年8月在澳大利亚展开人体试验；2016年7月展开中国临床试验；2017年1月展开全球的三期临床试验；2018年8月把数据全部整合在一起，递交给中国国家药品监督管理局并被受理；2019年7月递交美国FDA，并于最近获得FDA的批准。
泽布替尼从研发、临床到获批充满各种风险和不确定性。房长进认为，其中的风险和不确定性主要体现在，新药研发包括早期的靶标确定、活性化合物的筛选与合成，这一过程一般为2年至3年，有的长达3年至5年，随后是临床前研究，评估化合物的安全性。只有该化合物顺利通过安全性评估，新药研发企业才能征集志愿者，进行临床试验，进一步获得该药物的安全性、有效性，以及与其他药物相互作用关系等信息。
根据FDA官网数据统计，一期临床通过率一般为70%，二期临床通过率一般为33%，其中最主要的三期临床通过率仅有25%~30%。如此看来，泽布替尼能够通过美国FDA新药审批上市是非常不易的。业内人士表示，临床研究通常是研发企业投入时间、经济成本最多的阶段，但只有很少一部分化合物可以最终被批准用于临床治疗，成为真正的药物。
房长进认为，未来随着泽布替尼落地，很可能在BTK抑制剂领域占据重要一席，再加上这款药物是FDA批准的首个中国自主研发原创新药，其意义重大，并且泽布替尼也已经被我国药品审评中心（CDE）纳入优先审评通道，相信未来将很快在中国上市造福国内患者。（本报记者陈景秋）
（编辑：侯岭）
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