从专利角度看基因治疗药物发展

基因治疗是以改变人的遗传物质为基础的生物医学治疗手段，是指将外源正常基因导入靶细胞，以纠正或补偿因基因缺陷或基因表达异常引起的疾病，从而达到治疗疾病的目的。基因治疗作为一种新型的生物技术疗法，给众多患者提供了前所未有的治疗手段，也带来了新的希望。

现阶段瓶颈及研究方向

病毒载体多缺乏靶向性，并不能特异性地感染病变细胞，即使不同亚型的腺相关病毒对某些组织具有部分选择性，但也远达不到特异识别的程度，因此进行“体内”治疗时，只能通过局部定点注射的方式，限制了临床应用范围。目前临床上广泛使用的逆转录病毒和慢病毒在感染宿主细胞后会把自身的基因组插入宿主细胞的基因组中，其插入的位置是随机的，存在引起插入突变及细胞恶性转化的潜在危险。腺相关病毒虽然属于非整合型病毒，但仍存在插入宿主基因组的可能性。

理想的基因治疗应能根据病变的性质和严重程度不同，调控治疗基因以适当的水平或方式表达，但现有的基因导入系统载体容量有限，不能包容全基因或完整的调控顺序，从而只能借用病毒自带的基因表达调控元件，导致目的基因的表达量无法调控，也不能达到正常生理状态下的表达水平。

病毒载体具有一定的毒性和免疫原性，注入患者体内后容易被人体的免疫系统所清除，同时也带来副作用。目前，病毒载体的基因导入效率仍有进一步提升的空间。

为应对现阶段基因治疗技术的瓶颈，目前以及未来基因治疗的研究方向主要为针对病毒载体的优化改造可以进一步提高外源基因的高效转导以及降低机体的免疫原性；基于基因编辑工具的升级改造可以提高靶向切割的效率以及降低脱靶效应的产生；开发高效精准的靶向基因组整合策略将有助于外源基因的长期稳定整合，实现遗传疾病的长期有效治疗。

专利申请量稳步提升

基因治疗的发展大致可分为初期探索、狂热发展、曲折前行、再度繁荣4个阶段，目前正处于再度繁荣的阶段。美国、欧洲和日本的申请趋势与全球趋势相似，基本上都是从1985年左右起步，1990年左右至2001年期间专利申请量快速增长，随后明显回落，至2011年后专利申请量保持稳步增长。中国和韩国的专利布局起步较晚，在1990年左右时还处于萌芽阶段，因为上世纪中国和韩国的医药行业相对于欧美处于弱势，而且基因治疗技术的发源地不在这两国。

全球仅有31个国家/地区具有基因治疗的研发实力，所有的专利申请均是基于这些国家的最早优先权专利。这些最早优先权主要集中在欧美中日韩这5个主要的经济体中，有将近一半的国家/地区总申请量在100件以内，差距较为悬殊。因为基因治疗技术的研发需要有很好的技术基础以及资金支持，所以主要经济体仍然会保持基因治疗研发实力的绝对优势。

中国是最大的发展中国家，且在已经治疗领域的最早优先权数量排名非常靠前，代表了世界范围内一般国家比较高的研发水平，中国在基因治疗领域超过三分之一的研究成果是在近5年取得的。这不仅与基因治疗领域进入稳健发展阶段的大背景有关，也可能和国家战略、企业战略、市场导向、专利布局意识的提升有关系。

排名前15的全球申请人的专利被引用次数都超过2000次，其中大部分申请人集中在8000次至1.6万次。从专利平均年龄看，全球基因治疗专利最早优先权数量排名前15申请人的专利平均年龄都在11年以上，大部分集中在15年至18年之间。

分析中国基因治疗专利最早优先权总量排名前15的中国申请人可以发现，中国申请人的被引用计数、专利平均年龄和已授权的专利家族数量与全球主要申请人的差距较大，全球主要申请人的专利年龄普遍比中国主要申请人的专利年龄大将近10年，全球主要申请人的被引用计数与中国主要申请人的被引用计数大2个数量级。

新药全球布局存有差异

以腺相关病毒载体为例，从1991年证明腺相关病毒可以用于基因治疗后，全球各研发单位针对应用腺相关病毒作为载体进行基因治疗展开了研究。通过了解基因治疗药物行业发展现状以及行业发展需求，分别对腺相关病毒基因治疗载体在衣壳化学修饰、调控元件、密码子优化、衣壳突变、免疫抑制剂这几个方面并作详细分析。

以药物Nusinersen为例，从基因治疗药物的专利布局以及在中美遇到的审查以及无效的问题，探讨新药如何进行全球布局。脊髓性肌萎缩症（SMA）是一种罕见的神经肌肉疾病，可导致运动神经元丧失和进行性肌肉消瘦。Nusinersen的活性成分是SMN2中的内含子抑制序列元件，名为ISS-N1（用于“内含子剪接沉默子”），有效靶向为SMN2 pre-mRNA中的SMN2ISS-N1位点，从而调节SMN2 pre-mRNA的剪接，引起SMN蛋白表达的升高，从而补偿了在患有脊髓性肌萎缩症（SMA）的受试者中通常观察到的SMN蛋白表达的损失。这个药物是冷泉港实验室的Adrian Krainer与Ionis Pharmaceuticals合作开发的。Nusinersen的目标发现的最初工作是由Cure SMA资助的马萨诸塞大学医学院的Ravindra Singh博士及其同事完成的。无论是最初的研发者还是后来投入资源者，对Nusinersen的专利保护以及专利壁垒的构建都是一脉相承的。

中美两国都是新药的巨大市场，跨国药企在两国进行专利布局的时候，会因为两国专利法律法规的巨大差异对保护内容进行主动或者被动的调整。通过比较PCT国际专利申请在进入两国之后一直到授权所经历的变化，能够对跨国药物专利布局有一定启示。（国家知识产权局专利分析普及推广项目基因治疗药物专利分析课题组）

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